Почти сто лет назад, в 1928 году, Александр Флеминг открыл первый антибиотик — пенициллин. Тогда казалось, что это панацея, которая спасет человечество от любых болезней. Ученые находили антибиотики повсюду — каждый год открывали десятки новых соединений. Однако сегодня ситуация изменилась — «золотой век» антибиотиков кончился, а бактерии научились сопротивляться многим химическим соединениям. По данным ВОЗ, в мире ежегодно около 700 тысяч человек умирают от бактерий, которые приобрели устойчивость к лекарствам.
Откуда берутся антибиотики, и почему бактерии перестают их «бояться»? Как ученые переосмысляют лекарства прошлого и причем тут насекомые? Рассказал Наука.рф старший преподаватель СКОЛТЕХ и старший научный сотрудник Химического факультета МГУ Дмитрий Лукьянов.
— Расскажите, как вам с коллегами удается находить новые антибиотики?
— Мы работаем в двух направлениях: изучаем природные образцы и специальные химические библиотеки — базы данных, куда заносятся сотни тысяч химических соединений. По сути, мы постоянно проверяем самые разные соединения на антибиотическую активность. Мы также описываем строение антибиотиков и принципы их работы. В нашей лаборатории для этого есть специальная репортерная система, которую разработали сотрудники нашей лаборатории в 2016 году Петр Владимирович Сергиев, профессор Сколтеха и директор института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского, и Илья Андреевич Остерман, сотрудник химического факультета МГУ.
— Сколько новых соединений уже удалось найти?
— Я в лаборатории уже девять лет. За это время нам удалось найти одно гарантированно новое соединение. Кроме того, вместе с коллегами мы смогли определить механизм действия примерно десяти соединений — эти антибиотики описывались в научной литературе, но принцип их работы оставался для ученых загадкой. Мы же смогли его описать. А за все время существования лаборатории удалось сделать несколько десятков таких открытий!
Для того чтобы изучить их токсичность, понять, на какие именно штаммы они влияют. Но наиболее интересно для нас — определить, на каком этапе антибиотики ингибируют рост бактерий и как связываются со своей мишенью.
Эти исследования помогают усовершенствовать антибиотик, например, сделать так, чтобы он лучше проникал в организм бактерии. Все это может быть полезно для дальнейшей модификации лекарства. И, конечно, переосмысления антибиотиков, которые в свое время открыли, но так и не применили на практике — оставили где-то «на полочке».
— Насколько много антибиотиков сегодня лежат без дела?
Сейчас открытие нового соединения — это огромное событие. Поэтому часть соединений, лежавших «на полке», детально исследуют, так как эти данные могут принести пользу в создании новых препаратов. А в 1950–1980-е годы открывали по несколько десятков антибиотиков чуть ли не каждый месяц. Наиболее интересные соединения изучали, а остальные просто отметали.
Сегодня новые антибиотики выходят на рынок намного реже, поэтому научное сообщество может сфокусироваться на тех соединениях, на которые раньше не обращали внимания. Тем более сейчас неплохо развита химическая модификация, поэтому некогда отметенные препараты можно попробовать усовершенствовать и найти им применение на практике.
— А что насчет поиска абсолютно новых антибиотиков? Где их искать?
— В прошлом веке можно было взять образцы той же почвы, которая находится рядом с вами, чуть ли не «под соседним кустом» рядом с вашей лабораторией. И оттуда выделить несколько новых штаммов бактерий, которые продуцируют ранее неизвестные антибиотики. Для этого использовался подход, придуманный американским микробиологом Зельманом Ваксманом.
Со временем выяснилось, что в образцах из более или менее очевидных мест, которые находятся недалеко от мест обитания человека, новые антибиотики найти уже не так просто. Поэтому сегодня большей перспективой обладают источники, куда ранее нога человека не ступала. Но, к слову, даже там иногда встречаются бактерии, которые продуцируют уже известные нам антибиотики. Например, недавно мы с коллегами из Китая нашли такие микроорганизмы в образцах из Тибета.
— Каждый раз ездить в горы и прочие отдаленные места проблематично. Как вы получаете образцы для исследований?
У нас есть замечательные коллабораторы, которые присылают нам интересные образцы. Например, наши коллеги из Института медицинской биотехнологии Китайской академии наук время от времени проводят экспедиции по разным необычным местам. В случае с недавно найденными бактериями, у них была экспедиция в Тибет, во время которой они брали образцы почвы из соленых озер и горных пород — и попросили нас проверить их на наличие антибиотиков.
У нас есть и коллеги на Факультете почвоведения, и на Биологическом факультете МГУ им. М. В. Ломоносова, которые как раз занимаются выращиванием разных штаммов — вместе с ними мы рассматриваем разные образцы. Дело в том, что исследование механизма действия антибиотика — это большой и сложный процесс. Поэтому здесь без большой команды не обойтись.
— Могут ли люди, не связанные с наукой, присылать вам образцы?
Да, на самом деле, собирать образцы для исследований не так сложно. У нас есть проект по гражданской науке, то есть научного волонтерства — мы занимаемся им вместе с коллегами из Новосибирска. Суть проекта в том, что мы адаптировали нашу репортерную систему для поиска антибиотиков таким образом, чтобы для работы с ней не требовалось никаких дополнительных приборов. И благодаря этому проекту все заинтересованные люди — начиная со школьного возраста — из разных уголков России присылают нам образцы, которые у них получилось найти.
— В каких неожиданных локациях вы находили антибиотики?
Если говорить про регионы — то в каких-то случаях интересные соединения могут быть найдены чуть ли не на даче в Московской области, то есть где-то совсем недалеко.
Есть еще очень интересный путь — у нас коллеги с факультета почвоведения любят искать продуцентов антибиотиков в организмах насекомых. Например, получалось находить нужных нам продуцентов на теле муравьев или пчел.
— Зачем они насекомым?
Насекомые, судя по всему, так защищаются от патогенов — живые организмы все-таки защищаются от бактерий, которые могут нанести им какой-то вред. И в этом им помогают симбионты (сожители) продуцирующие антибиотики. Например, в случае с муравьем, мы нашли бактерий из микробиоты муравьев, которые продуцировали эти самые защитные соединения.
В нашем же случае мы использовали муравья как ресурс для получения этих продуцентов. И дальше мы вырастили эти микроорганизмы отдельно от муравья — у нас они культивировались как любые другие почвенные бактерии. Но любопытно и неожиданно, что они живут в организме насекомого.
— Какие новые возможности открывают исследования этих антибиотиков «из насекомых»?
Думаю, так можно найти соединения, чей механизм действия довольно перспективен для развития науки. Например, есть такой антибиотик альбумицин, и его механизм работы очень любопытен — он состоит из двух частей, одна из которых нужна, чтобы антибиотик лучше проникал в клетки. И после попадания в организм он разваливается на два кусочка: часть, которая отвечала за проникновение, больше не нужна, а вторая начинает действовать. Это своеобразный «троянский конь» от мира антибиотиков. Использование подобного на практике пока довольно сложно реализуемо — но я знаю, что работы в этом направлении ведутся.
— Сколько времени нужно природе, чтобы придумать новые антибиотики?
Здесь стоит отталкиваться от того, зачем вообще нужны антибиотики в природе и откуда они взялись. Большая часть известных нам антибиотиков — это соединения, которые бактериями продуцируют для борьбы с другими бактериями. Они появились в ходе эволюции — соответственно, бактерии десятки, а то и сотни тысяч лет учились выделять соединения, которые могут «уязвить» соседей. И вероятность того, что появится принципиально новое соединение, всегда есть. Они и сейчас появляются. Но основной вопрос — где именно это происходит? То есть, найти ту самую бактерию, которая «придумала» интересное соединение, довольно непросто.
Коллеги сейчас пытаются разрабатывать структуры и соединения, которые будут обладать антибиотической активностью. Но пока им трудно соперничать с механизмами, которые оттачивались многие десятки и сотни тысяч лет природой. Ведь в ходе эволюции «рождался» оптимальный антибиотик, который легко бы проникал в бактерии и хорошо связывался с мишенью.
— Однако в ходе эволюции бактерии учатся противостоять и антибиотикам. Почему эта проблема сегодня особенно волнует ученых?
Сегодня резистентность бактерий к антибиотикам стремительно растет. В первую очередь, проблема в том, что люди покупают лекарства без рецепта. И это было бы не так страшно, если бы они хотя бы следовали инструкции. Но обычно, покупая препарат без рекомендации врача, человек пьет его, пока ему не станет лучше или пока у него не пропадут симптомы заболевания.
Но чаще всего в этот момент антибиотик еще не уничтожил все бактерии, а только подавил их рост. И, переставая принимать лекарство, человек буквально позволяет выжившим бактериям научиться преодолевать воздействие этого антибиотика. То есть, в следующий раз они просто не будут воспринимать это лекарство — и для человека придется подбирать другой метод лечения.
— Могут ли бактерии «прокачаться» по другим причинам?
Да, с учетом того, что антибиотики применяют не только для лечения людей. Например, исследователи обнаружили, что тот же тетрациклин помогает рогатому скоту быстрее набирать биомассу — то есть расти. И это очень понравилось фермерам. Однако из-за этого антибиотик попадает в почву, сточные воды — так, по сути, мы показываем бактериям наше оружие против них. И они могут начать выработать какой-то способ защиты. Поэтому после такого применения полноценно использовать тетрациклин в лечебных целях мы уже не можем.
— Как бактерии привыкают к антибиотикам — становятся резистентными к ним?
Если говорить про пути защиты бактерий, то часто это не какое-то встраивание антибиотика в метаболические пути, а скорее придумывание механизмов для защиты от него — чтобы опасное для бактерии соединение не могло попасть в клетку.
А время, которое на это уходит, зависит от условий. Например, перед тем, как новый антибиотик вводят в использование, бактерии с ним пересевают несколько раз и смотрят, как быстро бактерии учатся с ним бороться. И я видел случаи, когда бактерии пересевают несколько десятков раз и у них возникает только незначительная устойчивость к этому соединению. А есть случае, когда через пять просевов уже возникает серьезная устойчивость. Чтобы вы понимали, 5 пересевов, грубо говоря, — это около пяти поколений бактерий.
— Как можно решить эту проблему?
Раньше, когда на рынок активно внедряли новые антибиотики, таких проблем не было. Но сегодня выпускать новые антибиотики фармкомпаниям экономически не выгодно — им проще сфокусироваться на лекарствах, которые человек будет принимать регулярно, а не на протяжении нескольких недель два раза в год, например. Поэтому сегодня специалисты идут по новому пути — создают резервы антибиотиков. То есть это некий план по применению лекарств — причем тех, которые не продаются в аптеках, их может выдать только врач в экстренном случае. Кроме того, раз в определенный срок, к примеру, раз в десятилетие, этот препарат заменяется. Так бактерии просто не успеют «привыкнуть» к нему.
Есть еще один подход для борьбы с бактериальными инфекциями, связанный уже с персонифицированной медициной — бактериофаги.
— В чем их плюсы и минусы, если сравнивать с антибиотиками?
Бактериофаги — это вирусы, которые могут поражать и уничтожать бактерии и при этом абсолютно безопасны для человека. Однако бактериофаги подбирать намного сложнее, чем антибиотики. Последние, например, могут связываться с той же рибосомой микроорганизма — а это довольно сложная молекулярная машина и ее строение довольно консервативно. То есть принцип ее работы вырабатывался многие тысячи лет и у многих бактерий схож. Поэтому одним препаратом мы можем влиять на множество микроорганизмов.
А вот бактериофаги взаимодействует с белками на поверхности бактерии, которые довольно быстро мутируют. Поэтому пациентам обычно прописывают коктейли из бактериофагов, которые влияют сразу на группу белков — вероятность того, что сразу пять из них мутирует, например, меньше, чем вероятность того, что мутирует один конкретный. И все равно в комплексе с фагом прописывают антибиотики — чтобы окончательно разрешить проблему.
— Это, к сожалению, возможный исход событий. Дело в том, что эта борьба никогда не закончится. Бактерии так или иначе очень быстро эволюционируют и подбирают способы адаптации к тем условиям, которые мы им даем — в том числе в случае с антибиотиками.
Тем более наш организм всегда будет оставаться благоприятной средой для размножения микроорганизмов — мы не можем исключить те же раны, где они отлично размножаются. Но нам и не нужно полностью избавляться от бактерий — ведь они приносят и пользу.
Нужно лишь научиться держать ситуацию под контролем. Если разумно потреблять антибиотики и сохранять те, что мы уже имеем, у нас будет достаточно времени на то, чтобы придумывать новые способы борьбы с патогенными микроорганизмами.
Полина Казакова
